의약품 안정성시험 총정리 | 장기보존·가속·가혹시험 조건과 목적 (식약처 고시 기준)

의약품 안정성시험 총정리 ― 장기보존·가속·가혹시험 (식약처 고시 기준)

들어가며

의약품의 안정성시험은 저장방법과 사용기간(유효기간)을 설정하기 위해, 시간 경과에 따른 품질 변화를 평가하는 시험입니다. 식품의약품안전처 고시 「의약품등의 안정성시험 기준」은 이를 장기보존시험·가속시험·가혹시험(그리고 보조적으로 중간조건시험)으로 구분합니다.

이번 글에서는 각 시험의 목적과 시험 조건을 정리하고, 대상 의약품(실온·냉장·냉동·반투과용기, 신약·자료제출의약품)에 따라 조건이 어떻게 달라지는지를 함께 살펴보겠습니다.

1. 안정성시험의 목적

안정성시험의 근본 목적은 온도·습도·빛과 같은 환경 요인의 영향 아래에서 원료의약품 또는 완제의약품의 품질이 시간에 따라 어떻게 변하는지를 확인하고, 그 근거를 토대로 재시험기간 또는 사용기간(유효기간)과 권고 보관 조건을 설정하는 데 있습니다.

고시에서는 안정성시험을 "저장방법 및 사용기간등을 설정하기 위하여, 경시변화에 따른 품질의 안정성을 평가하는 시험"으로 정의하고 있습니다.

2. 안정성시험의 종류

시험	정의
장기보존시험	저장조건 하에서 사용기간(유효기간)을 설정하기 위해 장기간에 걸쳐 물리화학·생물학적 안정성을 확인하는 시험
가속시험	장기보존시험 저장조건을 벗어난 단기간의 가속조건이 안정성에 미치는 영향을 평가하는 시험
중간조건시험	가속시험에서 유의성 있는 변화가 있을 때 중간조건에서 실시하는 시험
가혹시험	가혹조건 하에서 분해과정 및 분해산물 등을 확인하기 위한 시험

참고로 "사용기간등"은 사용기간·유효기간·재시험기간을 통칭하며, "생물학적제제등"은 생물학적제제, 재조합의약품 및 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제를 의미합니다.

3. 장기보존시험

목적

실제 저장조건에서 장기간에 걸쳐 품질 변화를 확인하여, 사용기간(유효기간)을 설정하는 것이 핵심 목적입니다. 사용기간등은 일반적으로 실제 수행한 장기보존시험 기간 이내로 정합니다.

로트(배치)의 선정

시판할 제품과 동일한 처방·제형·포장용기를 사용하며, 3로트 이상에 대해 시험하는 것을 원칙으로 합니다.

보존조건 (대상 의약품에 따라 달라짐)

대상 의약품	보존조건
실온보관	25±2℃ / RH 60±5% 또는 30±2℃ / RH 65±5%
실온보관(반투과용기)	25±2℃ / RH 40±5% 또는 30±2℃ / RH 35±5%
냉장보관	5±3℃
냉동보관	-20±5℃

별도의 저장온도가 설정된 경우에는 그 설정온도로 시험할 수 있습니다.

시험기간 (의약품 종류에 따라 달라짐)

• 신약: 최소 12개월 이상
• 자료제출의약품: 최소 6개월 이상
• 의약품의 특성에 따라 시험기간을 따로 정할 수 있습니다.

측정시기

• 시험개시 때
• 첫 1년간: 3개월마다
• 그 후 2년까지: 6개월마다
• 2년 이후: 1년에 1회

시험항목

기준 및 시험방법에 설정한 전 항목을 원칙으로 하며, 시험항목을 생략할 경우 그 사유를 명확히 기재해야 합니다.

4. 가속시험

목적

장기보존조건보다 가혹한 조건에서 단기간 시험하여 안정성에 미치는 영향을 평가합니다. 운송 중처럼 표시 보관 조건을 단기간 벗어났을 때의 영향을 평가하는 데도 활용됩니다. 다만 가속시험 결과로 항상 물리적 변화를 예측할 수 있는 것은 아닙니다.

로트의 선정

장기보존시험 기준을 따릅니다.

보존조건 (대상 의약품에 따라 달라짐)

대상 의약품	보존조건
실온보관	40±2℃ / RH 75±5% (또는 장기보존 지정저장온도보다 15℃ 이상 높은 온도)
실온보관(반투과용기)	40±2℃ / RH 25% 이하
냉장보관	25±2℃ / RH 60±5%
냉동보관	품목에 따라 별도로 기준을 정함

시험기간 · 측정시기 · 시험항목

• 시험기간: 6개월 이상
• 측정시기: 시험개시를 포함해 최소 3번. 개발단계 중 가속시험에서 유의적인 변화가 관찰된 경우 최소 4번.
• 시험항목: 장기보존시험기준에 따릅니다.

5. 중간조건시험

실온보관의약품에서 가속시험 중 유의성 있는 변화가 있을 때 실시하는 보조 시험입니다.

• 보존조건: 30±2℃ / RH 65±5%
• 시험기간: 12개월 이상
• 측정시기: 시험개시 및 종료시점을 포함해 최소 4번

다만 30±2℃ / RH 65±5%에서 장기보존시험을 실시한 경우, 그 장기보존시험이 중간조건시험을 대신할 수 있습니다.

6. 가혹시험

목적

가혹시험은 예상 분해산물을 규명하고, 분자의 분해 과정과 고유한 안정성을 조사하며, 사용된 분석법이 분해를 검출할 수 있는지(안정성 지시 능력)를 검증하는 데 목적이 있습니다. 가혹조건에서 분해산물을 조사하는 것은 분해 경로를 밝히고 적합한 분석방법을 개발·검증하는 데 유용하며, 이 결과는 규제 당국에 제출하는 중요한 정보가 됩니다.

특정 분해산물이 가속·장기보존시험 조건에서 생성되지 않음이 입증되면, 그 분해산물에 대해서는 별도로 조사할 필요가 없습니다.

시험조건 (고시 본문 기준)

• 광선·온도·습도의 3조건을 검체의 특성을 고려하여 설정합니다.
• 다만 검체가 원료인 경우에는 수용액 상태에서의 시험조건(광선·온도·pH) 을 포함하여 시험합니다.

시험조건 (신약 가혹시험 ― 별표4 기준, 구체적 수치)

신약의 원료의약품 가혹시험은 단일 배치에 대해 실시하며, 다음 조건의 영향을 포함해야 합니다.

• 온도: 가속시험 온도를 기준으로 10℃ 증가(예: 50℃, 60℃ 등)
• 습도: 75% RH 또는 그 이상
• 산화(oxidation)
• 광분해(photodegradation) ― 광안정성시험은 가혹시험의 핵심
• pH / 가수분해: 넓은 pH값 범위에서 용액 또는 현탁액 상태의 가수분해 민감성 평가

시험항목

품질관리상 중요한 항목 및 분해산물 생성 유무를 확인·정량해야 하며, 중요한 분해산물은 그 양과 물리화학적 성질, 독성·약리시험자료 중 적절한 평가 결과를 제출해야 합니다.

로트·시험기간

검체의 특성 및 시험조건에 따라 적절히 정합니다.

7. "유의성 있는 변화"의 기준

가속시험 및 중간조건시험에서 다음에 해당하면 유의성 있는 변화로 봅니다.

• 원료: 규격에 적합하지 않은 경우
• 제제:
  • 초기값보다 5% 이상의 함량변화가 있는 경우
  • 분해생성물이 기준값을 초과한 경우
  • 제형에 따라 pH 또는 용출시험 결과가 기준에 부적합한 경우
  • 성상·물리적 성질·기능적 시험(색, 상분리, 재현탁 정도, 케이킹, 경도, 1회 분무량 등)이 기준에 부적합한 경우

8. 대상 의약품별 조건 한눈에 보기 (장기·중간·가속)

보관 구분	장기보존시험	중간조건시험	가속시험
실온	25±2℃/RH 60±5% 또는 30±2℃/RH 65±5%	30±2℃/RH 65±5%	40±2℃/RH 75±5%
실온·반투과용기	25±2℃/RH 40±5% 또는 30±2℃/RH 35±5%	30±2℃/RH 65±5%	40±2℃/RH 25% 이하
냉장	5±3℃	―	25±2℃/RH 60±5%
냉동	-20±5℃	―	품목별 별도 설정

생물학적제제등은 장기·가속시험 결과를 이용한 사용기간 외삽(별표3 방법)에서 제외됩니다.

정리

약전(식약처 고시) 기준 안정성시험은 ① 장기보존시험으로 실제 저장조건에서의 품질 변화를 확인해 사용기간을 설정하고, ② 가속시험으로 단기 가혹 조건의 영향을 평가하며, ③ 가혹시험으로 분해 경로·분해산물과 분석법의 안정성 지시 능력을 확인하는 체계로 구성됩니다.

시험 조건은 대상 의약품의 보관 형태(실온·냉장·냉동·반투과용기)에 따라 달라지며, 시험기간은 신약(장기 12개월)과 자료제출의약품(장기 6개월)에 따라 차이가 있습니다. 특히 가혹시험은 신약의 경우 가속온도 +10℃, 75% RH 이상, 산화·광분해, 넓은 pH 범위의 가수분해까지 평가하도록 구체적으로 제시하고 있습니다.

추가적으로 궁금하신 사항은 댓글 남겨주시기 바랍니다.